I
Akcja utworu rozgrywa się w algierskim mieście, Oranie, w roku 194… . Jest to miasto zwyczajne. Jednak pewnego dnia doktor Bernard Rieux znalazł kilka martwych szczurów, potem dozorca kamienicy również znajduje martwe gryzonie. Na początku podejrzewa, że jest to pomysł jakiś wyrostków, którzy robią sobie żarty. Rieux również nie zwracał na to uwagi. Pożegnał żonę na dworcu, ponieważ wyjeżdżała do sanatorium. Później pojawił się u doktora Rambert, dziennikarz francuski, który przyjechał do Oranu, by napisać ankietę o życiu Arabów. Doktor zasugerował, aby zajął się padającymi szczurami. W ciągu kilku dni liczba martwych zwierząt na ulicach drastycznie wzrosła i mieszkańcy nie bardzo potrafili sobie poradzić z tym problemem. Jednak nagle szczury przestały się pojawiać, a ludzie zaczęli odczuwać pewne dolegliwości: bóle głowy, gorączkę, obrzęki pachwin. W międzyczasie Rieux i Grand uratowali Cottarda, rzezimieszka, który próbował popełnić samobójstwo. Pierwszy umiera dozorca Michael, potem czytelnik poznaje zapiski Tarrou, z których wynika, że liczba gorączkujących osób wzrasta. Rieux konsultował się z innymi lekarzami i okazało się, iż miasto zostało opanowane przez dżumę. Dzięki niemu w prefekturze zwołano komisję sanitarną i wywieszono afisze ostrzegawcze. W końcu szpitale się zapełniły, ludzie zaczęli masowo umierać, a władze postanowiły ogłosić stan specjalny i zamknąć bramy miasta.
II
Rozłąka dla mieszkańców była czymś zaskakującym. Ludzie nie mogli spotkać się z bliskimi, którzy przebywali poza granicami miasta, nie działała poczta, a telefonować można było tylko okazjonalnie, nie przyjeżdżały pociągi, zamknięto port. Nagle okazało się, że dżuma dotknęła wszystkich. Osamotnienie odczuwali także ci, którzy, jak Rambert, przypadkowo znaleźli się w mieście i teraz nie mogli z niego wyjechać. Dżuma zaczęła atakować z coraz większą siłą, tygodniowo umierało pięćset osób. Rieux odmówił Rambertowi pomocy w opuszczeniu miasta, tłumacząc, że nie jest w stanie sprawdzić, czy dziennikarz nie jest chory. Poza tym doktor bardzo intensywnie pracował, odwiedzał chorych, opiekował się nimi w szpitalu i w domach, czasami musiał nawet siłą zabierać chorych z domów, by odizolować ich od rodziny. Kościół zorganizował tydzień modlitw, a ojciec Paneloux wygłosił płomienne kazanie na temat niemoralności mieszkańców i kary, jaka na nich spadła. W tym czasie Grand nie przestawał pracować na swoją powieścią, a Rambert starać się uciec z miasta. W czerwcu panowały upały i tygodniowo umierało siedemset osób. Władze postanowiły wybić wszystkie psy i koty, ponieważ ich pchły były potencjalnymi roznosicielami zarazków. Zaczynało brakować podstawowych produktów, pojawiło się nowe czasopismo „Kurier Epidemii”, a także nowa odmiana choroby – dżuma płucna. Tarrou zorganizował oddziały sanitarne, które pomagały Rieux’owi w walce z chorobą i szerzyć wiedzę na temat higieny. Doktor Castel postanowił znaleźć surowicę zrobioną z odmiany dżumy, która panuje w mieście. Tymczasem Rambert chciał wydostać się nielegalnie z miasta, ale droga do wolności nie była prosta. Do miasta przyjechało również kilku lekarzy i pielęgniarki, ale personelu wciąż brakowało. Do oddziałów sanitarnych zgłosił się ojciec Paneloux. Pewnego dnia jeden z pacjentów wyzdrowiał, w co Cottard nie mógł uwierzyć. Odmawił też wstąpienia do oddziałów sanitarnych. Tak samo postąpił Rambert, który tłumaczył, że nie jest z tego miasta, a jedynie chce z niego wyjechać. Zmienił zdanie, gdy Tarrou powiedział mu, iż żona doktora Rieux też przebywa poza granicami miasta, ale zastrzegł, że będzie jeszcze próbował uciec.
III
Sierpniowe upały i silny wiatr spowodowały rozprzestrzenianie się choroby. Mieszkańcy Oranu zrozumieli, że dżuma dotyczy całej społeczności. Jednocześnie ludzie przestali utrzymywać ze sobą kontakty, zamykali się w domach, a inni podpalali swoje, by oczyścić mieszkania z zarazków. Władze musiały w końcu zagrozić, iż podpalacze trafią do więzienia. Ludzie z biegiem czasu stawali się coraz bardziej obcy, atakowali bramy miasta, próbując uciec, plądrowali opustoszałe domy. Narrator opisał również pogrzeby, które odbywały się szybko i często bez udziału rodziny. Brakowało trumien, a ludzi zaczęto grzebać w zbiorowych mogiłach. W tym też czasie ludzie stracili ludzkie uczucia, wpadli w monotonię, a miłość, przyjaźń, współczucie, empatia straciły znaczenie.
IV
Rieux był coraz bardziej zmęczony pracą ponad siły, a poza tym ludzie nie przyjmowali go z radością, ponieważ jego przyjście kojarzyło się ze śmiercią kogoś bliskiego. Doktor otrzymał też telegram, w którym informowano go, że jego żona jest ciężko chora. Tylko Cottard czuł się dobrze z dżumą, a otaczające cierpienie mu nie przeszkadzało. Rambertowi wreszcie udało się znaleźć odpowiednie kontakty i zmienił zdanie w momencie, kiedy mógłby wyjechać, postanowił zostać i dalej pomagać. Castel wynalazł serum i postanowił wypróbować je na synku sędziego Othona, ale dziecka nie udało się uratować. Umierał w męczarniach. Paneloux był świadkiem tej śmierci i nagle stał się innym człowiekiem. Wygłosił drugie kazanie, w którym zachęcał do walki z chorobą i nie uważał już, że jest ona karą za grzechy. Potem jezuita zmarł. Ilość chorych przestała rosnąć. Grand zachorował, ale serum zaczęło działać. Powrócił do zdrowia. W mieście pojawiły się żywe szczury.
V
Miasto zaczęło wracać do normalnego życia, zapanowała radość. Jedynie Cottrad obawiał się powrotu do normalności. Niespodziewanie zachorował Tarrou, którego nie udało się uratować. Potem Rieux otrzymał wiadomość o śmierci żony i poczuł, że przegrał z zarazą. W końcu otworzono bramy miasta, a miasto zaczęło znów kontaktować się ze światem. Cottrad został aresztowany po tym, jak zamknął się w mieszkaniu i zaczął strzelać do mieszkańców. Okazało się, że Rieux był narratorem całego opowiadania.